Generalidades de farmacología
Droga:
Se define como Droga a toda sustancia que una vez ingresada en el organismo produce un efecto determinado, ya sea específico, actuando sobre determinado reseptor, o inespecífico (por ejemplo aumentando la laxitud de la membranas celulares como es el caso del alcohol). Cuando la Droga es utilizada con fines dignósticos o terapéuticos se habla entonces de Fármaco, mientras que cuando es utilizada con fines recreativos, en general recive el nombre genérico de "Drogas de Abuso".
Toda droga atraviesa por 3 fases que detallaremos a continuación para producir su efecto:
1) Fase farmacéutica:
Proceso por el cual se transforma una droga en un medicamento. De este modo, a través de la farmacotecnia se obtiene una forma farmacéutica con una dosis determinada. Posteriormente estudios de biodisponibilidad y eficacia clínica determinan la utilidad de la droga. La copia se diferencia del genérico en que este último se encuentra bajo licencia y ha pasado las pruebas de biodisponibilidad y eficacia clínica, de modo que debiera producir genuinamente el mismo efecto.
2) Fase farmacocinética:
Transformaciones que sufre la droga en el organismo. Se divide a su vez en 4 fases: absorción, distribución, metabolismo y excreción. Luego de este proceso lo que queda de sustancia es la "droga biodisponible" la cual posee un determinado mecanismo de acción a nivel molecular y un efecto a nivel orgánico.
3) Fase farmacodinámica:
Conjunto de modificaciones que la droga induce en el organismo.
Farmacocinetica
Definimos previamente a la farmacocinética como las transformaciones que sufre la droga en el organismo, es decir lo que el organismo le hace a la droga desde su administración hasta su eliminación. Otros autores definen la farmacocinetica como los procesos (y el estudio de dichos procesos) que determinan la concentración del fármaco en la biofase. Teniendo en cuenta que se trata de un proceso dinámico en el que la absorción, distribución metabolismo y excreción tienen lugar en forma simultánea, dicha concentración se predice estadísticamente para el conjunto de moléculas administradas.
Para llegar al sitio de acción, o biofase, la droga debe atravesar las membranas del organismo, para lo cual requiere tener determinada liposolubilidad. A mayor liposolubilidad, mayor difusión. Para poder pasar al sistema nervioso central, las drogas deben ser muy liposolubles. En consecuencia los psicofármacos son por definición muy liposolubles, tienen alto metabolismo hepático, tiene una absorción rápida y completa y gran distribución. Una vez absorbida, la droga llega al espacio presistémico el cual se extiende desde el sitio de absorción hasta el ventrículo izquierdo. El metabolismo de primer paso hepático, entre otros mecanismos, es el responsable de la disminución de droga biodisponible (aquella que alcanza el ventrículo izquierdo). La biodisponibilidad de la droga dependerá tanto del tiempo como de la concentración con que la misma llega a la biofase (lugar de acción biológica). Bioequivalencia: dos drogas son bioequivalentes cuando a igual principio activo, igual forma farmacéutica, igual dosis, tienen igual biodisponibilidad. Si además tienen igual efecto, se dice que tienen igual eficacia clínica. Se dice que un fármaco tiene distribución generalizada cuando atraviesa la BHE ingresando al sistema nervioso central (recordemos que los capilares de la BHE carecen de poros endoteliales) La droga unida a proteínas plasmáticas es droga inactiva, lo cual debe ser tenido en cuenta si el paciente tiene una enfermedad que pierde albúmina.
Biotransformación o Metabolismo:
El principal mecanismo de biotransformación del fármaco se produce a nivel hepático. Se distinguen 2 fases:
1) Reacciones no sintéticas o de fase 1:
óxido-reducción (p450) e hidrólisis fundamentalmente.
2) Reacciones sintéticas o de fase 2:
conjugación con ácido glucurónico fundamentalmente.
En general las reacciones de fase 1 suelen dar metabolitos activos y las de fase 2, inactivos. Algunos fármacos como el Lorazepam usan sólo reacciones de fase 2 en su metabolismo. Las reacciones de fase 1 se llaman también reacciones microsomales (por corresponder a la fracción microsómica de la centrifugación). Estas reacciones se alteran en los extremos de la vida, hepatopatías y en ciertas interacciones medicamentosas. El CYP 3A4 y el CYP 2D6 son los citocromos que más fármacos metabolizan. En comparación con las CYP 2D6, la CYP 3A4 se encuentra presente en muy altas concentraciones. De este modo la CYP 2D6 es mucho más fácil de inhibir. En pacientes polimedicados es conveniente administrar fármacos con poca interacción a este nivel. Por ejemplo Escitalopram y Citalopram serían convenientes a Fluoxetina o ácido Valproico (que son potentes inhibidores enzimáticos).
Eliminación:
La mayor parte de las drogas se elimina con cinética de orden 1, independiente o lineal. Esto ocurre con los sistemas no saturados o no saturables, y la consecuencia es que a mayor concentración de droga en el organismo, más droga se elimina. Si el sistema se satura, lo que se elimina va a ser una cantidad fija de medicamento. Es lo que sucede cuando el paciente se intoxica. Vida media: se define como el tiempo en el cual la concentración de droga se reduce a la mitad.
Curva de farmacocinética de dosis única
Cuando se administran dosis múltiples con un período interdosis menor a 4 vidas medias la droga se acumula hasta alcanzar una meseta.
Curva de farmacocinética de dosis múltiples
Farmacodinamia:
Definimos previamente a la Famacodinamia como el conjunto de modificaciones que la droga produce en el organismo. Para ello la droga puede o no actuar sobre receptores específicos
Los tipos de receptores sobre los que actúan las drogas pueden a su vez ser:
Receptores Metabotrópicos:
receptores generalmente acoplados a PG activadores de cascadas de señalización.
Receptores Ionotrópicos:
canales iónicos (por ejemplo Gaba y Glutamato NMDA)
Receptores con Actividad constitutiva:
descargan sin ser activados por ninguna droga, es decir poseen una descarga basal. Por ejemplo 5HT2A y 5HT2C.
Algunas definiciones importantes
Afinidad: capacidad de la droga de unirse específicamente a un receptor.
Actividad intrínseca: si además de unirse al mismo, lo activa.
Ligandos pueden ser:
Agonistas
cuando tienen afinidad y actividad intrínseca máxima,
Antagonistas
cuando tienen afinidad pero no tienen actividad intrínseca,
Agonistas parciales
cuando tienen afinidad y afinidad intrínseca pero menor a la máxima y
Agonistas inversos
tienen afinidad pero producen actividad intrínseca negativa.
Ej de Agonista: Benzodiacepina sobre el canal de Gaba
Ej de Agonista Inverso: Betacarbolinas.
Diferencia entre potencia y eficacia
La eficacia de una droga se define como la capacidad de dicha droga para producir determinado efecto, y la potencia, por el contrario tiene que ver con la dosis necesaria de dicha droga para ser eficaz. La Potencia depende de la afinidad de la droga por su receptor y de variables farmacocinéticas. De éste modo dos drogas distintas pero de perfil similar pueden tener la misma eficacia, pero requerir dosis distintas para alcanzarla. Es lo que sucede con los Antipsicóticos típicos. Por ejemplo el haloperidol tiene la misma eficacia antipsicótica que la clorpromazina, pero se requieren 300mg de clorpromazina para lograr el mismo bloqueo D2 que con 1mg de haloperidol. El haloperidol es más potente, ya que se requiere una dosis menor, pero igual de eficaz.